访浙江省肿瘤医院宋正波博士：临床肺癌高通量基因检测的现状和发展趋势

本次我们邀请到了中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科宋正波博士，为我们带来肺癌高通量领域的相关知识。聆听大咖观点！

问：肺癌有着很高的发病率和死亡率，其中 80% ～ 85% 的病例是非小细胞肺癌（NSCLC）。化疗是晚期 NSCLC 的标准治疗方式之一，但近年来随着肺癌驱动基因的发现和相应靶向药物的研究和应用，肺癌的治疗已经走上了以基因为导向的个体化治疗之路。您认为，肺癌个体化精准治疗中的难点有哪些？

答：对于晚期肺癌来讲，主要有三大治疗方式：第一个是化疗，以往化疗是作为肺癌晚期的主要治疗方式，随着EGFR突变被检测出来，这部分患者的治疗方式进入了精准的靶向治疗时代。从去年开始，随着免疫的临床应用，中国进入了免疫治疗时代，人们逐渐开始探讨免疫治疗精准化的问题，即如何寻找更有效的靶点来指导肺癌的免疫治疗。

在靶向治疗出现之前，化疗作为晚期肺癌的标准治疗模式，其有效率偏低，只有30%。近十年来，都没有十分有效的化疗药物出现，所以当前肺癌的化疗主要是有效率低的问题。

目前对于靶向治疗来讲，新靶点和新药物不断出现，显著提高了患者的生存时间和生活质量，随之而来的，是出现耐药性之后的治疗问题。比如目前对EGFR突变的患者，使用三代药物治疗之后，就没有新的药物可以使用。关于免疫治疗，对没有检测出EGFR、ALK这些驱动基因的患者，免疫治疗虽然提供了新的个体化治疗方向，但还是存在着这样几个问题：一是有效率偏低的问题，总体的ORR只有20%~30%；二是，能够精准预测免疫治疗疗效的标志物还不明确；三是对于很多治疗，无法精准地预测其毒副作用。以上就是肺癌三大治疗方法中的几个难点。

问：您是浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科的医师，医院目前在肺癌基因检测方面做得如何呢？

答：2012年的时候，国内做过一个调查，发现只有不到30%的病人做了单一的EGFR突变检测。之后，液体活检的快速发展带动了整个基因检测行业的进展。目前在我们医院，对于肺腺癌来讲，大概有80%~90%的患者能够接受基因检测，其中包括组织标本和液体标本的检测。如果组织标本不能满足基因检测的要求，则会采用液体活检来进行基因检测。总体上，对于初次的晚期肺腺癌患者，我们首选组织标本检测；对于接受反复治疗的患者，无法进行组织活检的情况下，我们会采用液体标本来进行检测。液体活检标本以血液标本、胸腹腔积液标本为主。复治患者进行组织标本检测和液体标本检测的概率均在50%左右。 

对于肺鳞癌患者，我们建议针对驱动基因进行基因检测。谈到免疫治疗，则涉及到到基因检测中非常重要的一个方面——肿瘤突变负荷（TMB）。目前，对于初诊的患者，如果有条件我们会建议其做一个大Panel检测，以同时明确基因突变和肿瘤突变负荷，便于后续的免疫治疗或靶向治疗。我们医院还没有高通量基因测序技术平台，不过医院目前正在筹备统一的高通量检测平台，预计在年底可以开通。

问：我们知道，您从事胸部肿瘤内科基础和临床研究工作， 您认为在肿瘤研究从基础到临床应用的转化过程中有哪些主要难点？

答：基础到临床的转化还有很长的路要走。绝大多数的基础研究，到临床的转化应用都是有难度的，超过90%的基础研究可能无法转化到临床当中去。首先，基础研究人员和临床研究人员之间存在着隔阂，两者之间缺少一个桥梁。具体来讲，很少有以临床问题为导向的基础研究，也就是没有通过基础研究去解决实际的临床问题。其次，是基础研究有了成果之后，还需要一个中间的转化研究，要最终能够进入临床应用，这需要其他一些因素来推动。比如发现一个新的靶点，针对该靶点有了新的药物，这个药物需要通过临床研究来验证，包括临床前研究、早期的临床研究、三期的临床研究...再到上市，这个过程快则三到五年，慢则可能需要十年时间。

总结起来，肿瘤研究从基础到临床应用转化过程中的难点主要集中在两点：一是基础研究是否能和临床研究密切地联系起来，做以实际临床问题为导向的基础研究；二是克服基础研究出成果之后，到临床应用中间经历的诸多困难。

问：高通量测序技术的诞生可以说是基因组学研究领域一个具有里程碑意义的事件。您能否为我们介绍一下，高通量测序目前的应用现状如何？未来将如何发展？当前高通量检测还存在哪些问题？

答：国内从2015年开始，高通量测序技术开始逐步在肺癌，尤其是晚期肺癌的诊疗当中应用起来。目前在临床当中，总体来讲患者是以高通量测序技术为主，多基因panel为辅。高通量测序结合多基因panel可以解决这样几个问题：一是指南当中推荐的驱动基因越来越多，单纯的PCR检测对于标本的要求高，不能解决多个基因检测的需求。另外就是免疫治疗的需求，高通量测序大panel可以解决TMB以及其他免疫标志物的问题。所以，高通量技术正在得到越来越广泛的应用。

目前国内高通量检测技术参差不齐、每家高通量检测对于大panel、TMB的定义、检测敏感性和特异性、价格问题都存在很大的差异。缺少规范，这是国内高通量检测中存在的非常重要的问题。所以，未来国内高通量技术的发展，一是要进一步解决测序的敏感性、特异性问题，特别是液体标本的敏感性、特异性问题，即技术上的问题；二则是要制定统一的规范。

此外还有其他一些问题，比如现在所有的检测，包括液体活检标本基于ctDNA的检测，组织标本基于tDNA的检测，其对于基因突变的检测敏感性已经和第一代测序相差无几。但是对于一些融合基因、扩增基因的检测敏感性仍然存在问题。我们知道，像ALK、ROS1、RET 、NTRK这些融合基因在临床当中占据了很重要的位置，在中国人群中，融合基因在腺癌中的发生率在10%~20%之间。虽然目前逐渐出现了基于DNA和RNA的双检测为主的检测技术，这有助于提高一部分融合基因的检出率，但是基于ctDNA和tDNA的检测技术仍然存在问题。未来另一个重要的发展方向，就是发展新的检测技术。

问：您担任多家国内外杂志审稿人，就这些杂志发表文章的情况来看，您认为目前肺癌研究或者肿瘤研究领域热点有哪些？

答：肿瘤研究领域目前有两大研究热点，即靶向药物的研究和免疫药物的研究。靶向药物研究有这样几点：一个是驱动基因的发现以及耐药基因的研究，第二个是罕见或少见基因比如NTRK、NRG1这类基因的检出问题。免疫治疗的研究热点目前主要集中在生物标志物的研究，关于如何解决免疫治疗疗效预测标志物的研究是目前肿瘤治疗领域一大研究热点。除了PD-L1的检出、TMB的问题之外，还有很多新的标志物的预测也是重要的研究方向。另外，对于免疫治疗毒性的预测，目前还是一片空白，关于这方面的研究我们还有很长的路要走。我认为，免疫治疗的热点研究会逐步超越靶向治疗热点研究，从今年的各个会议上也可以看得出来，关于免疫治疗的研究在逐渐增多。

问：我们了解到，去年浙江省肿瘤医院牵头成立了浙江省肺癌诊治技术研究中心，中心致力于研发、推广、使用基于移动终端的肺癌远程会诊系统，并将专家和基层通过远程互联网+的手段连接起来，是非常有利于患者的平台。您担任肺癌中心副秘书长一职，您能否为我们分享一下肺癌中心自成立以来发展情况如何？已经取得了哪些成果？

答：肺癌中心成立之后快速发展，目前已有58家核心单位、150多位肺癌中心委员，成员700多人，基本涵盖了浙江省主要的肺癌诊疗机构。中心也开展了一系列活动，包括远程服务、临床研究及大数据库等。比如远程医疗服务，基层医生可以足不出户直接通过移动终端联系我们的专家，继而随时随地帮助解决基层会诊难的问题。到目前为止的一年时间里，我们会诊了500多例肺癌患者，也取得了不错的反响。另外，我们开展了一系列多中心临床研究，基于肺癌中心或者核心单位牵头的临床研究已经有20多项，这些多中心的研究都是瞄准并试图解决一些临床当中的重要问题。现在，很多核心单位都积极参与到了这些研究当中来。预计明年我们会产生一些多中心的研究成果。此外，我们还构建了一个大数据库。我们知道，美国有SEER数据库，而国内缺少这种治疗完整、预后完整的大数据库。去年9月份，我们开始构建这一大数据库。今年1月份，浙江省肿瘤医院的23000多个肺癌病人、11 万份病例已经顺利入库，目前我们正在基于这个数据库挖掘临床诊疗的一些信息。此外，我们的一些合作单位比如福建、南京、宁波的一些核心单位也在逐渐加入我们的数据库当中来，预计到年底会有10万多个肺癌病人、接近50万份病历导入肺癌中心的数据库当中来。这有可能成为中国第一个最完整的肺癌诊疗和临床预后的数据库，将会在肺癌诊疗上发挥非常重要的指导作用。

问：我们了解到，您协助组织举办了第二届杭州肺癌防治发展论坛，能否透露一下，在会上您将会为大家分享哪方面的内容？

答：大会开设了“人工智能与大数据”的专题。人工智能和大数据如何指导临床治疗，这是当前临床研究和临床实践当中非常重要的问题。目前，虽然我们对于一些突变基因的认识已经比较成熟，但是对于融合基因或者其它基因的检出还存在一定的局限性，这主要受制于，目前的检测主要集中在对DNA或者ctDNA的检测，而对于RNA的检测现在基本上都是单独来检测，无法进行DNA和RNA的双检测。恒特基因的技术正好可以做到这一点。两年前，我们和恒特合作开展了一项研究，现在已经有了一些初步的研究成果。结果显示，利用DNA和RNA的“一管双检”技术，在不影响突变检出的前提下，能够提升RNA的检测敏感度，提高部分融合基因的检出率。在这一项目当中，我们发现该技术对于NTRK的检出率，比传统的检测技术对NTRK的检出率高出许多。我认为，这一技术可能是未来的一个发展方向。我们希望其能尽快进入临床，造福患者。在本次杭州肺癌防治发展论坛上，我将会为大家分享这项研究的部分成果。

宋博士的解答使我们对于肺癌高通量检测以及相关领域现状都有了一定的了解。随着以基因测序为主的精准医疗迅速发展，相信癌症治疗情况将会大大改善。感谢像宋博士这样的医疗工作者们的辛勤付出，也希望精准医疗能够为癌症患者带来更多的福音。

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